최근에 발표 된 연구 작은 그것은 종종 기존 요법에 반응하지 않는 공격적인 형태의 피부암 인 내화성 흑색 종 치료에 영구적 인 어려움을 다룹니다.
최근 몇 년 동안 진단 도구와 면역 요법이 개선되었지만, 상당수의 환자는 현재 치료 옵션에 부적절하게 남아있어 대체 치료 접근법의 필요성을 강조합니다.
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이 연구의 연구원들은 친밀한 스트레스의 대상과 면역 조절을 결합한 전략을 조사합니다.
구체적으로, 그들은 2 개의 소수성 약물의 공동 투여를 탐구합니다 : p97-UFD1-NPL4 단백질 복합체를 억제하여 소포체 (ER)를 유도하고 세포 독성을 자극하는 구리 Dietildiocarbamat (CUET); 및 염증 경로 및 종양 세포 성장에 영향을 줄 수있는 GSK3 억제제, 6- 브로 모-인디 리루 빈 -3′- 옥심 (BIO).
배경
흑색 종은 표준 요법에 대한 내성을 개발 한 후에 치료하기가 특히 어렵습니다. 종양 세포는 면역 학적 검출을 피하고 세포 사멸의 메커니즘에 저항하여 많은 처리의 효과를 감소시킬 수 있습니다. 이 연구는 이중 접근법으로서 스트레스 및 면역 조절 지점의 표적화 및 세포 경로에 중점을 둡니다.
CUET은 P97-UFD1-NPL4 복합체를 억제하는 단백질 파괴를 손상시켜 ER 스트레스 및 아 pop 토 시스, 특히 이미 스트레스를받는 암 세포에서 발생합니다. GSK3 억제제로서, 이는 β- 감염의 신호 전달 및 염증성 사이토 카인의 생성에 영향을 미치며, 이는 면역 학적 인식을 개선하기 위해 종양의 미세 세포를 재구성하는 데 도움이 될 수있다.
CUET이었고 소수성이기 때문에 시스템 전달은 어려운 일입니다. 이를 없애기 위해 연구원들은 약물의 배산을 할 수있는 리포좀-쿨 레머 나노 클랜트 (LPN)를 개발하여 용해도, 전달의 정밀도 및 방출 제어를 개선시켰다.
현재 연구
이 연구에는 둘 다 포함되었습니다 시험 관내 그리고 헛된 약물 전달 시스템을 평가하는 실험. 이 팀은 먼저 B16F10 및 YUMM11을 포함한 여러 세포 흑색 종 라인을 사용하여 변이체와 함께 CUET -AI의 최적의 몰비를 결정했습니다.
약물을 인지질로 만든 LPN에 이식하고 폴리 (비닐 피 롤리돈)로 안정화하여 물 환경에서의 호환성을 향상시켰다. 입자의 크기, 표면 전하, 배제 및 안정성의 효과는 빛과 전자 현미경의 동적 분무를 사용하여 분석됩니다.
세포 섭취 및 세포 독성은 2 차원 세포 배양 및 3 차원 종양 구체 모두에서 지속 가능성 테스트 (설로 호다민 B 포함)를 사용하여 추정된다. 추가 분석 (예 : 면역 형광, 웨스턴 블 롯팅 및 유세포 분석법)을 사용하여 β- 카네닌 수준, 면역 마커 발현 및 T 세포 활성화의 변화를 모니터링 하였다.
헛된LPN은 흑색 종 마우스 모델에서 테스트되며, 세포주 B16F10 및 YUMM11.7을 사용하여 치료에 내성이있는 질병의 특징을 보여줍니다. 치료와 관련된 종양 성장, 전이 및 독성에는 페인팅, 조직 학적 평가 및 혈액 분석이 동반됩니다.
결과 및 토론
나노 스키스는 일관된 입자 크기 (100-150 nm), 생리 학적 조건에서의 고효율 및 안정성을 보여 주었다. 시험 관내결합 된 요법은 어떤 약물보다 흑색 종 세포 활력이 더 크게 감소하여 상승성 세포 독성 효과를 나타냅니다.
주목할만한 한 가지 발견은 β- 카네 닌 유도 된 CUET의 축적을 억제하는 바이오의 능력이었다. 이것은 한 쌍의 약물이 종양의 증식을 제한하고 전이 잠재력을 감소시킬 수있는 방식으로 정맥 신호 전달을 조절할 수 있음을 시사한다. 이 조합은 또한 ER 스트레스 및 아 pop 토 시스의 마커를 증가시켜 두 약물이 보완 메커니즘을 통해 작용한다는 생각을 뒷받침합니다.
종양 세포에 대한 직접적인 영향 외에도, 연구는 면역 연결 치료의 영향을 조사했다. 결합 된 요법은 종양 세포에서 PD-L1 발현을 감소 시켰으며, 잠재적으로 면역 세포 인식의 개선. 유세포 분석법은 T 세포에서의 PD-1 발현의 변화와 함께 CD69와 같은 면역 활성화 마커의 증가 된 수준을 발견 하였다. CUET 자체는 PD-1의 수준을 증가 시켰으며, 이는 바이오를 추가하여 중재 된 해답입니다.
Cuet은 또한 활성화 된 T 세포로부터 IL-2 배설을 억제하여 면역 세포의 기능에 직접 영향을 미친다는 것이 발견되었다. 이들 결과는 치료가 종양 및 면역 조절 경로를 모두 포함하여 포괄적 인 항 종양 반응에 기여한다는 것을 시사한다.
헛된리포지프 종-폴리머 나노 입자의 치료는 B16F10 모델에서는 종양 크기 -47 %, YUMM11에서 75 % 이상의 감소를 초래 하였다. 이 효과는 상당한 독성없이 달성되는 것이 중요합니다. 마우스는 안정적인 체중을 유지하고 혈액 및 조직 학적 분석은 간 또는 신장 손상의 징후를 나타내지 않았다.
일반적으로,이 발견은이 나노 카라 시스템의 사용을 지원하여 소수성 약물 조합을 전달하여 유리한 안전성 프로파일을 갖는 종양을 효과적으로 억제합니다.
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결론
이 연구는 내성 흑색 종에 대한 잠재적 치료로서 CUET 및 바이오를 조합하여 전달하도록 설계된 리포지프 폴리머의 나노 입자 시스템을 보여준다. 제제는 안정성을 나타내었고, 종양을 효과적으로 억제 하였다 시험 관내 그리고 생체 내, 유리한 보안 프로파일.
ER 스트레스, β- 카스터 신호 전달 및 면역 조절 점을 표적화하는 Access는 기존 치료에 반응하지 않은 흑색 종에 대한 다중 치료 옵션을 제공합니다.
추가 연구는 다른 약물 조합에 유사한 전달 시스템의 사용을 탐구 할 수 있으며, 특히 치료 저항성이 여전히 중요한 암에 걸린 암.
잡지 참조
공작 Ra, et al. (2025). 구리 디 에티 디오 카르 바 메이트 및 6- 브로민-인디 리루빈 -3′- 옥시마로 채워진 리포좀-정치 나노 클래스트는 굴절 흑색 종의 치료를 허용한다. 작은doi : 10.1002/smll.202409012,
